Dibentuk sebagai Newton Heath L&YR F.C. pada 1878 sebagai tim sepak bola depot Perusahaan Kereta Api Lancashire dan Yorkshire Railway di Newton Heath, namanya berganti menjadi Manchester United pada 1902.
Meski sejak dulu telah termasuk salah satu tim terkuat di Inggris, barulah sejak 1993 Manchester United meraih dominasi yang besar di kejuaraan domestik di bawah arahan Sir Alex Ferguson - dominasi dengan skala yang tidak terlihat sejak berakhirnya era Liverpool F.C. pada pertengahan 1970-an dan awal 1980-an. Sejak bergulirnya era Premiership di tahun 1992, Manchester United adalah tim yang paling sukses dengan sebelas kali merebut trofi juara.
Meskipun sukses di kompetisi domestik, kesuksesan tersebut masih sulit diulangi di kejuaraan Eropa; mereka hanya pernah meraih juara di Liga Champions tiga kali sepanjang sejarahnya (1968, 1999, 2008).
Sejak musim 86-87, mereka telah meraih 21 trofi besar - jumlah ini merupakan yang terbanyak di antara klub-klub Liga Utama Inggris. Mereka telah memenangi 18 trofi juara Liga Utama Inggris (termasuk saat masih disebut Divisi Satu). Pada tahun 1968, mereka menjadi tim Inggris pertama yang berhasil memenangi Liga Champions Eropa, setelah mengalahkan S.L. Benfica 4–1, dan mereka memenangi Liga Champions Eropa untuk kedua kalinya pada tahun 1999 dan sekali lagi pada tahun 2008 setelah mengalahkan Chelsea F.C. di final. Mereka juga memegang rekor memenangi Piala FA sebanyak 11 kali.[1] Pada 2008, mereka menjadi klub Inggris pertama dan klub Eropa kedua yang berhasil menjadi Juara Dunia Antarklub FIFA.
Pada 12 Mei 2005, pengusaha Amerika Serikat Malcolm Glazer menjadi pemilik klub dengan membeli mayoritas saham yang bernilai £800 juta (US$1,47 milyar) diikuti dengan banyak protes dari para pendukung fanatik.